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近日，中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室邵長(zhǎng)倫教授團(tuán)隊(duì)在新穎海洋天然藥物新資源發(fā)現(xiàn)研究領(lǐng)域取得系列進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Discovery, total syntheses and potent anti-inflammatory activity of pyrrolinone-fused benzoazepine alkaloids Asperazepanones A and B from Aspergillus candidus”（《來(lái)源于真菌Aspergillus candidus中的吡咯啉酮并苯并氮雜卓生物堿Asperazepanones A與B的發(fā)現(xiàn)、全合成及顯著抗炎活性研究》）為題發(fā)表在Nature旗下期刊Communications Chemistry（《通訊化學(xué)》）上。

海洋天然產(chǎn)物已被證明是原創(chuàng)新藥研發(fā)的重要資源。從海洋藥源微生物中尋找具有顯著藥理活性的先導(dǎo)分子，則展現(xiàn)出重要的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力。研究團(tuán)隊(duì)聚焦國(guó)家開(kāi)發(fā)重大創(chuàng)新藥物的戰(zhàn)略需求，長(zhǎng)期從事海洋天然藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化研究。從一株海洋來(lái)源真菌Aspergillus candius中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)具有6/7/5環(huán)系的新骨架生物堿(±)-asperazepanone A和(+)-asperazepanone B。綜合運(yùn)用現(xiàn)代波譜、高分辨質(zhì)譜、CD光譜和X單晶衍射等技術(shù)，完整解析上述兩個(gè)化合物的精確結(jié)構(gòu)。在研究過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)(±)-asperazepanone A以消旋體形式存在，而(+)-asperazepanone B則以光學(xué)活性方式存在。經(jīng)過(guò)團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)研究證實(shí)，(+)-asperazepanone A是真正海洋真菌來(lái)源的天然產(chǎn)物，而其對(duì)映異構(gòu)體(?)-asperazepanone A則是在發(fā)酵分離過(guò)程中形成的人工產(chǎn)物，相關(guān)的消旋機(jī)理也得到了推導(dǎo)與驗(yàn)證。

上述新穎結(jié)構(gòu)生物堿類(lèi)天然產(chǎn)物含量低微，藥源瓶頸問(wèn)題限制其深入開(kāi)發(fā)利用。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)并進(jìn)行理性合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)經(jīng)典的分子內(nèi)Friedel-Crafts反應(yīng)步驟成功構(gòu)建關(guān)鍵的三環(huán)新穎骨架，隨后利用親核加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)兩個(gè)片段的高效連接和Dieckmann反應(yīng)快速構(gòu)建特拉姆酸，最終成功實(shí)現(xiàn)了(±)-asperazepanone A和(±)-asperazepanone B的高效全合成，為后續(xù)衍生物制備、構(gòu)效關(guān)系及系統(tǒng)藥效學(xué)評(píng)價(jià)等研究提供重要的物質(zhì)保障。初步活性研究發(fā)現(xiàn)，(+)-asperazepanone B具有較強(qiáng)的抗炎活性，在1 μM濃度時(shí)能夠顯著抑制NO產(chǎn)生，而且其在0.1μM濃度時(shí)，顯示出強(qiáng)效抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）釋放的能力。上述研究為新型抗炎先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供重要實(shí)體分子，也為海洋天然藥物資源發(fā)現(xiàn)與可持續(xù)利用做出有益探索與實(shí)踐借鑒。

中國(guó)海洋大學(xué)為通訊單位，邵長(zhǎng)倫教授為通訊作者，醫(yī)藥學(xué)院博士生徐利、郭鳳偉和張雪晴為共同第一作者，王長(zhǎng)云教授和魏美燕副教授等為共同作者。相關(guān)工作得到中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)、國(guó)家優(yōu)秀青年基金、海洋試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室鰲山人才、泰山學(xué)者青年專(zhuān)家和先正達(dá)博士生獎(jiǎng)學(xué)金等項(xiàng)目的資助。